細(xì)菌病毒（噬菌體，bacteriophages or phages）作為抗菌素的使用正在被積極地重新評估，作為抗生素的替代/補(bǔ)充策略，主要是為了應(yīng)對多重耐藥感染的增加。根據(jù)良好實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的試驗(yàn)的缺乏解釋了為什么噬菌體尚未成為西方藥典的一部分。因此，從實(shí)驗(yàn)概念證明到隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)的研究對于評估噬菌體療法治療多重藥耐藥感染的潛力是必要的。第一階段I/II多中心隨機(jī)對照研究（PhagoBurn）對GMP噬菌體制劑的評估最近已發(fā)表。PhagoBurn評估了噬菌體療法治療由銅綠假單胞菌引起的燒傷創(chuàng)面感染的療效，雖然噬菌體耐受性良好，但其療效受到了噬菌體固有細(xì)菌免疫和研究治療雞尾酒中噬菌體滴度低的挑戰(zhàn)。

迄今為止，與噬菌體治療有關(guān)的許多問題尚待研究，尤其是在肺炎的背景下。例如，沒有臨床試驗(yàn)評估噬菌體療法治療肺炎。此外，缺乏關(guān)于（i）肺部感染環(huán)境中噬菌體藥代動(dòng)力學(xué)，（ii）體內(nèi)噬菌體抗性選擇的頻率和機(jī)制，（iii）噬菌體抗生素的有效性和適宜性的臨床前數(shù)據(jù)聯(lián)合用藥和（iv）使用經(jīng)臨床驗(yàn)證的給藥途徑。

因此，本研究的目的是評估噬菌體療法單獨(dú)或聯(lián)合替考拉寧治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）在實(shí)驗(yàn)性大鼠模型中的表達(dá)。監(jiān)測噬菌體耐藥性的出現(xiàn)，并收集記錄感染和未感染動(dòng)物中噬菌體藥代動(dòng)力學(xué)的數(shù)據(jù)。

結(jié) 果 展 示

1、噬菌體治療顯著提高了實(shí)驗(yàn)性VAP大鼠的生存率

Teicoplanin為一種新的糖肽類抗生素。有報(bào)道顯示：Teicoplanin對臨床檢驗(yàn)的165株革蘭氏陽性球菌，包括甲氧西林敏感及耐藥金黃色葡萄球菌（MSSA、MRSA）、肺炎球菌、糞鏈球菌和草綠色鏈球菌的體外抗菌活性，并與去甲萬古霉素等抗菌劑比較。

2、噬菌體治療控制存活大鼠感染肺內(nèi)的細(xì)菌負(fù)荷

實(shí)驗(yàn)性MRSA-VAP檢測動(dòng)物肺、脾中的細(xì)菌和噬菌體負(fù)荷。在肺部中，存活組的細(xì)菌量明顯下降（A-B圖）。在脾中，細(xì)菌量下降但不明顯（C圖）。與對照組（SHAM+Phage）相比，體內(nèi)噬菌體的滴度出現(xiàn)擴(kuò)增現(xiàn)象趨勢（D-E圖）。非存活和存活大鼠肺噬菌體負(fù)擔(dān)的比較分析呈線性關(guān)系（F圖）。

噬菌體處理大鼠肺分離細(xì)菌噬菌體敏感性的測定。使用交叉條紋法檢測了100個(gè)菌落的噬菌體耐藥性。由于噬菌體條紋中沒有生長，所有的菌株都對噬菌體敏感。上圖顯示了四個(gè)具有代表性的菌落。

3、噬菌體和/或抗生素治療與存活大鼠肺損傷的減少相關(guān)

MRSA-VAP術(shù)后肺組織的組織病理學(xué)評分。接種MRSA（未治療的對照）顯示壞死的細(xì)支氣管瘤（箭頭）和腔內(nèi)菌落（*），侵入周圍壞死的肺泡（A圖，C圖）。存活組的組織病理學(xué)評分低于非存活組（B圖）。經(jīng)噬菌體治療組或Teicoplanin治療后，相比非存活組，存活組的組織病理學(xué)評分明顯降低，但聯(lián)合使用噬菌體和Teicoplanin治療后并無明顯差異（D圖）。

4、肺部炎癥與血液中細(xì)胞因子的增加相關(guān)

實(shí)驗(yàn)性MRSA-VAP對大鼠炎癥生物標(biāo)志物的評價(jià)。與未感染的對照組(SHAM、白色條，n=12)相比，兩小時(shí)后大鼠血液中選擇的細(xì)胞因子(黑條，n=25)的濃度。采用Holm和Sidak，**p

MRSA感染導(dǎo)致6個(gè)促炎細(xì)胞因子中的2個(gè)增加。與SHAM對照組相比，MRSA感染大鼠的IL-6增加(p

結(jié) 論

與安慰劑相比，噬菌體治療顯著改善了預(yù)后，并且在控制MRSA--呼吸機(jī)相關(guān)肺炎方面與抗生素相當(dāng)。本研究首次探索噬菌體治療MRSA實(shí)驗(yàn)性VAP。然而，許多問題仍未得到回答，這排除了其立即的臨床實(shí)施。需要進(jìn)一步的研究來評估是否有替代的給藥方法，如噬菌體氣霧化或其他抗生素-噬菌體組合(即使用蛋白質(zhì)合成抑制劑而不是細(xì)胞壁抑制劑)，可以進(jìn)一步提高該治療的療效。